Estudo sugere causa genética (não apenas risco) para alguns casos de Alzheimer

Os cientistas estão propondo uma nova forma de compreender a genética da doença de Alzheimer, o que significaria que até um quinto dos pacientes seriam considerados como tendo uma forma da doença causada geneticamente.

Atualmente, a grande maioria dos casos de Alzheimer não tem uma causa claramente identificada. A nova designação, proposta num estudar publicado na segunda-feira, poderia ampliar o escopo dos esforços para desenvolver tratamentos, incluindo terapia genética, e afetar o desenho de ensaios clínicos.

Poderia também significar que centenas de milhares de pessoas só nos Estados Unidos poderiam, se assim o desejassem, receber um diagnóstico de Alzheimer antes de desenvolverem quaisquer sintomas de declínio cognitivo, embora actualmente não existam tratamentos para pessoas nessa fase.

A nova classificação tornaria este tipo de Alzheimer uma das doenças genéticas mais comuns no mundo, disseram especialistas médicos.

“Esta reconceitualização que propomos não afeta uma pequena minoria de pessoas”, disse o Dr. Juan Fortea, autor do estudo e diretor da Unidade de Memória de Sant Pau, em Barcelona, ​​Espanha. “Às vezes dizemos que não sabemos a causa da doença de Alzheimer”, mas, disse ele, isso significaria que cerca de 15 a 20 por cento dos casos “podem ser atribuídos a uma causa, e a causa está nos genes. ”

A ideia envolve uma variante genética chamada APOE4. Os cientistas sabem há muito tempo que herdar uma cópia da variante aumenta o risco de desenvolver a doença de Alzheimer e que as pessoas com duas cópias, herdadas de cada progenitor, têm um risco muito aumentado.

O novo estudo, publicado na revista Nature Medicine, analisou dados de mais de 500 pessoas com duas cópias de APOE4, um conjunto significativamente maior do que em estudos anteriores. Os investigadores descobriram que quase todos esses pacientes desenvolveram a patologia biológica da doença de Alzheimer, e os autores dizem que duas cópias da APOE4 devem agora ser consideradas uma causa da doença de Alzheimer – e não simplesmente um factor de risco.

Os pacientes também desenvolveram a patologia de Alzheimer relativamente jovens, concluiu o estudo. Aos 55 anos, mais de 95% tinham marcadores biológicos associados à doença. Aos 65 anos, quase todos apresentavam níveis anormais de uma proteína chamada amiloide, que forma placas no cérebro, uma marca registrada do Alzheimer. E muitos começaram a desenvolver sintomas de declínio cognitivo aos 65 anos, mais jovens do que a maioria das pessoas sem a variante APOE4.

“O ponto crítico é que estes indivíduos são frequentemente sintomáticos 10 anos mais cedo do que outras formas da doença de Alzheimer”, disse a Dra. Reisa Sperling, neurologista do Mass General Brigham em Boston e autora do estudo.

Ela acrescentou: “No momento em que são detectados e diagnosticados clinicamente, porque geralmente são mais jovens, eles têm mais patologia”.

Pessoas com duas cópias, conhecidas como homozigotos APOE4, representam 2 a 3 por cento da população em geral, mas estima-se que representem 15 a 20 por cento das pessoas com demência de Alzheimer, disseram os especialistas. Pessoas com uma cópia representam cerca de 15 a 25 por cento da população em geral e cerca de 50 por cento dos pacientes com demência de Alzheimer.

A variante mais comum é chamada APOE3, que parece ter um efeito neutro no risco de Alzheimer. Cerca de 75 por cento da população em geral possui uma cópia do APOE3 e mais da metade da população em geral possui duas cópias.

Especialistas em Alzheimer não envolvidos no estudo disseram que classificar a condição de duas cópias como Alzheimer geneticamente determinado poderia ter implicações significativas, incluindo o incentivo ao desenvolvimento de medicamentos além do recente foco principal da área em tratamentos que visam e reduzem a amiloide.

O Dr. Samuel Gandy, pesquisador de Alzheimer no Mount Sinai, em Nova York, que não esteve envolvido no estudo, disse que pacientes com duas cópias de APOE4 enfrentavam riscos de segurança muito maiores com medicamentos anti-amilóides.

Quando a Food and Drug Administration aprovou o medicamento anti-amilóide Leqembi no ano passado, foi necessária uma aviso de caixa preta no rótulo dizendo que o medicamento pode causar “eventos graves e potencialmente fatais”, como inchaço e sangramento no cérebro, especialmente para pessoas com duas cópias de APOE4. Alguns centros de tratamento decidiram não oferecer Leqembi, uma infusão intravenosa, a esses pacientes.

Gandy e outros especialistas disseram que classificar esses pacientes como portadores de uma forma genética distinta de Alzheimer estimularia o interesse no desenvolvimento de medicamentos que sejam seguros e eficazes para eles e acrescentaria urgência aos esforços atuais para prevenir o declínio cognitivo em pessoas que ainda não apresentam sintomas. .

“Em vez de dizer que não temos nada para você, vamos procurar um ensaio”, disse o Dr. Gandy, acrescentando que esses pacientes deveriam ser incluídos nos ensaios em idades mais jovens, dado o início da patologia.

Além de tentar desenvolver medicamentos, alguns pesquisadores estão explorando edição genética para transformar APOE4 numa variante chamada APOE2, que parece proteger contra a doença de Alzheimer. Outra abordagem de terapia genética em estudo envolve a injeção de APOE2 no cérebro dos pacientes.

O novo estudo teve algumas limitações, incluindo a falta de diversidade que pode tornar os resultados menos generalizáveis. A maioria dos pacientes no estudo tinha ascendência europeia. Embora duas cópias do APOE4 também aumentem muito o risco de Alzheimer em outras etnias, os níveis de risco diferem, disse o Dr. Michael Greicius, neurologista da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, que não esteve envolvido na pesquisa.

“Um argumento importante contra a sua interpretação é que o risco de doença de Alzheimer em homozigotos APOE4 varia substancialmente entre diferentes ancestrais genéticos”, disse o Dr. Greicius, que co-escreveu um estudo que descobriu que pessoas brancas com duas cópias de APOE4 tinham 13 vezes mais risco de pessoas brancas com duas cópias de APOE3, enquanto pessoas negras com duas cópias de APOE4 tinham 6,5 vezes mais risco de pessoas negras com duas cópias de APOE3.

“Isso tem implicações críticas ao aconselhar os pacientes sobre o risco genético para a doença de Alzheimer, informado pela ancestralidade”, disse ele, “e também fala de alguma genética e biologia ainda a serem descobertas que presumivelmente impulsionam essa enorme diferença de risco”.

De acordo com o atual entendimento genético da doença de Alzheimer, menos de 2% dos casos são considerados geneticamente causados. Alguns desses pacientes herdou uma mutação em um dos três genes e pode desenvolver sintomas já aos 30 ou 40 anos. Outros são pessoas com síndrome de Down, que possuem três cópias de um cromossomo contendo uma proteína que muitas vezes leva ao que é chamado Doença de Alzheimer associada à síndrome de Down.

Sperling disse que se acredita que as alterações genéticas nesses casos alimentam o acúmulo de amiloide, enquanto se acredita que o APOE4 interfere na eliminação do acúmulo de amiloide.

Segundo a proposta dos investigadores, ter uma cópia do APOE4 continuaria a ser considerado um factor de risco, não suficiente para causar a doença de Alzheimer, disse o Dr. Fortea. É incomum que as doenças sigam esse padrão genético, chamado “semidominância”, com duas cópias de uma variante causando a doença, mas uma cópia apenas aumenta o risco, disseram os especialistas.

A nova recomendação levantará questões sobre se as pessoas devem fazer o teste para determinar se têm a variante APOE4.

Greicius disse que até que houvesse tratamentos para pessoas com duas cópias de APOE4 ou ensaios de terapias para impedi-las de desenvolver demência, “minha recomendação é que se você não tiver sintomas, você definitivamente não deveria descobrir seu status de APOE”.

Ele acrescentou: “Isso só causará tristeza neste momento”.

Encontrar maneiras de ajudar esses pacientes não pode acontecer em breve, disse o Dr. Sperling, acrescentando: “Esses indivíduos estão desesperados, eles viram isso em ambos os pais com frequência e realmente precisam de terapia”.